Résumé du projet :
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune multifactorielle du système nerveux central (SNC), caractérisée par une démyélinisation et une inflammation chronique, ainsi qu’une perte axonale et neuronale, touchant 2 à 3 millions de personnes dans le monde, dont 115 000 en France. Parmi les nombreux symptômes neurologiques de la SEP, la douleur est un symptôme invalidant courant, souvent non atténué par les médicaments disponibles. Des données récentes suggèrent l’implication de la démyélinisation dans le développement de la douleur chronique dans laquelle la protéine protéolipide (PLP), la protéine majeure de la myéline du SNC, pourrait être un acteur sous-estimé mais important. Nous avons notamment montré que la perte d’expression du PLP chez la souris entraînait des dysfonctionnements sensibles (hypersensibilité à la douleur et allodynie mécanique) bien avant le développement des dysfonctionnements moteurs. Plus tard, une autre équipe a décrit que la sous-expression du PLP pourrait être liée à une hypersensibilité thermique et que la restauration de l’expression du PLP pourrait corriger cette altération comportementale. Sur la base de ces données récentes, et parce que la PLP est fortement sous-exprimée dans les lésions démyélinisantes de la SEP, l’objectif général de notre projet est de mieux comprendre l’implication de cette protéine dans le développement des dysfonctionnements sensibles de la SEP et de proposer une nouvelle cible thérapeutique. Pour atteindre cet objectif, le stage de master 2 sera divisé en 2 workpackages. L’un évaluant l’effet correcteur de la surexpression vertébrale du PLP (à l’aide d’une thérapie génique induite par un vecteur viral) dans un modèle animal de SEP, à savoir les souris expérimentales d’encéphalomyélite auto-immune (EAE). La seconde caractérisant davantage l’implication du PLP dans la modulation de la perception sensible en utilisant des souris avec délétion conditionnelle du gène Plp1 (inactivation neuronale vs oligodendrogliale). Étant donné que la restauration des protéines par thérapie génique se fait assez facilement sur un modèle animal mais nécessite encore de nombreux ajustements pour son utilisation chez l’homme, en particulier dans les maladies courantes d’origine non génétique, nous avons besoin d’autres outils pour modifier l’expression du PLP. Le WP2 vise à ouvrir la voie à une caractérisation plus approfondie des mécanismes d’action cellulaire du PLP dans la modulation de la perception sensible chez la souris avec l’objectif final (dans les années à venir) de proposer des médicaments capables de moduler la signalisation du PLP plutôt que son expression.

Profil :
Nous recherchons un étudiant très motivé, ayant une formation en neurosciences, pharmacologie et/ou biologie cellulaire, et désireux d’entreprendre une thèse de doctorat après ce stage. Une qualification validée pour l’expérimentation sur les animaux est préférable